同年十一月，吴主孙权遣大都督吕蒙奇袭江陵，歼蜀前将军关羽。刘备大怒，欲征讨东吴。赵云相劝道：“国贼，曹操，非孙权也。若先灭魏，则权自服。今操身虽毙，子丕篡盗，当因众心，早图关中，居河、渭上流以讨凶逆，关东义士必裹粮策马以迎王师。不应置魏，先与吴战。兵势一交，不得卒解，非策之上也。”(《资治通鉴·卷第六十九》)。
刘备不听，率军东征，留赵云督江州。刘备在夷陵之战中为陆逊所败，赵云率军接应，兵至永安，吴军已退。
建兴元年(223年)，赵云任中护军、征南将军，封永昌亭侯。旋即升任镇东将军。五年(227年)，随诸葛亮驻军汉中。
