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222年，曹丕三路伐吴，其中两路各有胜败，魏军整体局面占优，然朱桓重创曹仁军，扭转了整个战局，魏军不如预期，只得引退。（曹丕时代，对孙权四次用兵，皆不如意）
223年，刘备病逝，蜀、吴互通使臣，关系缓和。
226年，曹丕病逝，孙权乘机攻江夏，不克而还。
229年，孙权于武昌（今湖北鄂城）登基为皇帝，建国号大吴，孙吴王朝正式成立，旋即迁都建业（今江苏南京市）
234年，孙权响应了诸葛亮的最后一次北伐，御驾亲征合淝，却败于扬州都督满宠。（229年后，孙权多次出兵北伐，因战役过多，日后再来补充。）
称帝后孙权曾大规模派人航海，加强对夷州（今台湾）的联系。又设置农官，实行屯田；并在山越地区设立郡县，促进了江南土地的开发。
晚年的孙权日益骄奢，宠信吕壹，赋役繁重、刑罚残酷。立嗣之争，孙权也犯下极大错误，多数名臣死于非命。自孙登夭折后，孙权先是废了孙和，又赐死孙霸，最后立幼子孙亮，这为日后的吴宫政变埋下了祸根。252年，孙权病逝，终年71岁。谥号大皇帝，史称东吴大帝。庙号太祖，在位24年（注意：若从孙权称吴王在位算起，则在位为32年）。
孙权自统领江东到逝世为止，前后共52年，长达半个世纪左右，是三国时代在位最久、最长寿的帝王。
